来源
药学学报作者
广州中山大学肿瘤防治中心李苏，秦叔逵摘要
氘代药物是将药物分子上特定位点进行氘?氢原子替换所获得的药物。本文旨在帮助读者了解氘代化技术的原理、适用类型以及多纳非尼为代表的氘代抗肿瘤新药的研发情况。本文以“Ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ”和“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ”等作为关键词检索ＰｕｂＭｅｄ及ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ数据库，解析氘代技术的原理和药物特点，综述近年来与抗肿瘤药物研发有关的进展。文献表明氘代设计可以改变药物特性，延长其在体内的作用时间、减少给药剂量、提高疗效并减少毒性反应；因此，多纳非尼具备明显的优势，用于治疗晚期肝细胞癌，较索拉非尼进一步延长患者的总生存期，且安全性和耐受性良好，以其为代表的氘代抗肿瘤新药的前景广阔。关键词
氘；药物设计；抗肿瘤药物；多纳非尼_正文_众所周知，氢（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ，Ｈ）是一种化学元素，在元素周期表中排第一位。氢通常的单质形态为氢气，无色无味无臭，是一种极易燃烧的由双原子分子组成的气体，也是最轻的气体。氘（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ，Ｄ）是氢的稳定性非放射性同位素。常温下氘是一种无色、无味、无毒无害的可燃性气体，在地球上的丰度为０.０１５％，其在普氢中的含量很少，且大多以重水Ｄ２Ｏ即氧化氘的形式存在于海水与普通水中。由于氘和氢的原子质量相差显著，碳和氘形成的键会在较低的频率上振动，其零点基础能量比相应的碳氢键能量要低，而他们的过渡态活化能是相近的，所以使碳氘键断裂要比使碳氢键断裂需要更多的能量。氘代药物是指对某种药物分子上特定位点进行一个或多个氘?氢原子替换所获得的药物，其中应用最广泛的是碳?氢键替换成为碳?氘键。５０多年前，科学家首次发现氘修饰化合物可限制其在动物体内的代谢，主要就是因为碳?氘键在体内经肝药酶代谢的过程相比碳?氢键需要更高的能量。后续更多的研究进一步发现，氘代化可能会改变药物代谢，明显改善药代动力学（ＰＫ），有效地降低药物代谢速度，有助于延长其半衰期、降低毒性、改变分子手性或增加分子稳定性等，从而减少给药频率和剂量，同时提高生物活性、临床疗效、安全性和耐受性；该项先进技术已经被应用于药物代谢研究和新药研发［１?５］。目前，国内外已有多家制药企业，包括Ｃｏｎｃｅｒｔ、Ｔｅｖａ、Ｖｅｒｔｅｘ、ＤｅｕｔｅＲｘ、Ｅｕｃｌｉｓｅｓ、苏州泽璟生物制药股份有限公司、成都海创药业有限公司以及郑州泰基鸿诺医药股份有限公司等，正在积极开发氘代药物，且有些药物已经进入临床试验阶段。２０１７年４月，美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准了全球首个氘代药物—梯瓦公司的氘代丁苯那嗪片（Ｄｅｕｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ，安泰坦）上市，用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病［６］；２０２０年５月，国家药品监督管理局（ＮＭＰＡ）也在优先审评审批后，免于临床试验批准了该药进口和在中国上市。在抗肿瘤新药研发领域，氘代药物同样不断被探索且受到重视，其中甲磺酸多纳非尼（Ｄｏｎａｆｅｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ），即氘代索拉非尼，是第一个完成了与阳性标准治疗药物索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌随机对照、单药头对头比较的Ⅲ期注册临床研究，且达到研究主要终点和具有生存优势的国家１类新药，将有望成为全球首个获批上市的氘代抗肿瘤药物。本文将介绍氘代药物的原理、适用类型和以多纳非尼为代表的氘代抗肿瘤新药的研发情况及其应用前景。1
氘代药物的原理
已知氢拥有三个同位素：（１）氕（Ｐｒｏｔｉｕｍ）：原子核内有１个质子，无中子，氕为氢的主要成分，约占普通氢的９９.９８％，无放射性；（２）氘（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ），又叫重氢，原子核内有１个质子，１个中子，约占普通氢的０.０２％，无放射性；（３）氚（Ｔｒｉｔｉｕｍ），又叫超重氢，原子核内有１个质子，２个中子，约占普通氢的０.００４％，具有放射性。氕和氘是自然界中稳定的同位素［４，７］。自上世纪Ｂｅｌｌｅａｕ等［１］的研究发现将药物特定位点的氢原子替换为氘原子（即氘代化）（图１）可能延长药物代谢半衰期之后，氘代化开始应用于药物代谢和毒理学研究领域［２］。药物在人体内的代谢过程多经由代谢酶，如细胞色素Ｐ４５０、单胺氧化酶和醛氧化酶等催化，转化为一系列代谢产物，在此过程中原形药物的代谢位点主要发生碳?氢键断裂，即处于稳定状态的碳?氢键吸收能量后变得活跃进而发生断裂。质量越大的同位素所形成的化学键拥有越低的零点振动能，激发至活跃状态则需要更多能量。碳?氢键断裂需要吸收３３８ｋＪ／ｍｏｌ，而碳?氘键则需要３４１.４ｋＪ／ｍｏｌ，因此碳?氘键的稳定性更高［８?９］。药物是由无数分子组成，当涉及药物代谢途径的若干个氢原子被氘所取代时，代谢酶反应速率可能降低６～１０倍，且代谢途径也可能发生变化，代谢产物减少［１０］。由于碳?氘键和碳?氢键的空间结构相近，氘代化后分子的立体结构和空间灵活性不变，故经氘修饰的化合物可以保留生化效能和选择性。理论上，氘代化可能延长药物在体内的作用时间、减少给药剂量、提高疗效，并且减少毒性反应［３?４］。然而，在新药开发中实现氘代化决非易事，存在诸多困难。首要问题是对于氘代位点的选择，即将哪些氢原子替换为氘原子能取得最佳效果，需要通过分子筛选以确定最佳位点，并且在临床研究中进行验证。其次是在化合物分子合成过程中要精准控制氘代位点和数目。研究高效的氘代化技术方法，开发更高效的催化剂或催化方法等或可成为研发方向之一。国际药物研发创新与质量协会的专家团队也仍在积极致力于制定氘代制造和质量控制的指南［２］。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷